Atherothrombose: Neue Behandlungsstrategien
Herz, Vol.43, Februar 2018, S. 103-108
O. Soehnlein, München
Hohes LDL- und niedriges HDL-Cholesterin korreliert mit einem atherosklerotischen Risiko. In Folge einer Hyperlipidämie entwickeln sich atherosklerotische Plaques, in denen es zur Akkumulation von Apolipoprotein-B-haltigen LDL-Partikeln kommt, deren Oxidation zu starken Entzündungsreaktionen führt. Zurzeit gelten Statine als Mittel der Wahl zur Cholesterin-Senkung. Es werden jedoch zahlreiche weitere Medikamente getestet, die die Entzündung in der Arterienwand reduzieren sollen.
Der Cholesterin-Stoffwechsel ist beim gesunden Menschen streng reguliert. Das Cholesterin wird im Blut, an Lipoproteine gebunden, transportiert. LDL (low-density lipoprotein) bringt das Cholesterin von der Leber in periphere Gewebe. Über rezeptorabhängige Prozesse werden die LDL-Partikel in die Zellen aufgenommen.
Überschüssiges Cholesterin wird mittels HDL (high-densitiy lipoprotein) zur Leber zurücktransportiert und über die Galle ausgeschieden. Allerdings werden nur 5 % des bilären Cholesterins vollständig ausgeschieden, da der Rest im Darm resorbiert wird. Hohes LDL und niedriges HDL korrelieren mit einem atherosklerotischen Risiko.
In Folge einer Hyperlipidämie entwickeln sich atherosklerotische Plaques, wobei diese sich vorwiegend an Gefäßaufzweigungen mit gestörtem Fluss bilden. Begünstigt wird dieser Prozess durch Risikofaktoren (Hypertonie, Nikotinabusus, Diabetes). In diesen Plaques kommt es zur Akkumulation von Apolipoprotein-B-haltigen LDL-Partikeln.
Nach Oxydation dieser Lipide wird eine starke Entzündungsreaktion in benachbarten Zellen ausgelöst. Monozyten entwickeln sich zu Makrophagen, die oxydierte Lipide aufnehmen, wobei deren Aktivierung zur Etablierung der Läsion beiträgt, sodass sich ein lipidreicher, nekrotischen Kern entwickelt. Eine fibröse Kapsel stabilisiert diese Läsion. Wenn diese allerdings rupturiert, führen die Plaque-Bestandteile zur Thrombozytenaktivierung, Koagulation und Gefäßverschlüssen.
Zurzeit gelten Statine (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Inhibitoren) als Mittel der Wahl zur Behandlung von Hyperlipidämien und der damit assoziierten Atherosklerose. Allerdings sollen die Statine zur Diabetesentwicklung beitragen. So könnte Ezetimib, ein selektiver Inhibitor von NPC1L1 (Niemann-Pick-C1-like protein 1) eine Alternative sein, da er eine wichtige Rolle bei der enteralen Cholesterinabsorption spielt. Eine weitere Alternative bilden PCSK9-(Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin Typ 9-)Inhibitoren. Das zirkulierende LDL-Cholesterin wird dadurch ohne Nebenwirkungen um 60 % gesenkt.
In der GLAGOV-Studie führt Evolozumab zur Stabilisierung und Regression atherosklerotischer Läsionen, ist allerdings sehr kostenaufwendig. MTP-(microsomal transfer protein-)Inhibitoren (Lomitapid) stören die Lipoproteinsynthese in Darm und Leber und senken den LDL-Cholesterinspiegel um 50 %, allerdings mit erheblichen Nebenwirkungen (Diarrhoe, Leberschäden).
Arterielle Verschlüsse aufgrund von Atherothrombosen werden durch intravaskuläre Plättchenaktivierung ausgelöst. Acetylsalicylsäure (ASS) kann durch Unterbindung der Thromboxan-A2-Bildung die Plättchenaggregation hemmen. Um das Restrisiko zu verringern, wird zusätzlich Clopidogrel eingesetzt, das in der Leber über Cytochrom-P450-Enzyme aktiviert wird. Trotz der Erfolge dieser Therapie zeigen ca. 10 % der Patienten rekurrierende atherothrombotische Ereignisse. Omega-3-Fettsäuren haben nachgewiesenermaßen auch einen deutlichen kardiovaskulären Nutzen.
Hinsichtlich der Behandlungsstrategien, die auf eine Reduzierung der Entzündung in den Arterien abzielen, dürfte es in den nächsten Jahren einen erheblichen Erkenntniszugewinn geben.
